розробка антибіотиків

Раціональний дизайн активних сполук проти резистентних штамів мікроорганізмів

Про резистентність до антибіотиків, пошук нових антибіотиків, методи розробки біологічно активних сполук, застосування лінійної біоінформатики для пошуку нових молекулярних мішеней.

Співдоповідь д.х.н., проф., завідувача відділу біомедичної хімії ІМБіГ НАН України Сергія Ярмолюка на засіданні Президії НАН України

Що викликає резистентність до антибіотиків?     

Завдяки мутаціям у деяких бактерій виникає резистентність до антибіотиків.

Під дією ліків чутливі до антибіотиків бактерії гинуть, стійкі – виживають.

Резистентні до антибіотиків бактерії активно розмножуються.

Резистентні бактерії через ДНК (плазміди) передають свою резистентність іншим бактеріям. Відбувається так званий горизонтальний перенос.

З відкриттям пеніциліну Олександром Флемінгом в 1928 році почалася ера антибіотиків. Такі хвороби, як пневмонія, зараження крові, гангрена чи туберкульоз перестали бути смертним вироком. Неконтрольоване використання антибіотиків у медицині й тваринництві спричинило резистентність до антибіотиків у мікроорганізмів.

Про це попереджав Флемінг в 1945 році, коли отримував Нобелівську премію.

Основні класи антибіотиків, в основному природного походження, були знайдені впродовж 40-70 років минулого століття. З природних антибіотиків хіміки намагаються робити синтетичні похідні. Власне хімічно-синтетичного походження є лише два класи антибіотиків – сульфаніламіди та хінолони.

Не дивлячись на величезні зусилля, які приклали фармацевти для пошуку нових антибіотиків, принципово нових класів антибіотиків за останні 20 років не знайдено. Те, що знайдено, це представники вже відомих класів антибіотиків…

Розробка сучасних лікарських засобів – досить дороге задоволення. Розробка нового препарату триває понад 12 років і коштує близько 1 мільярда євро. Проте фармацевтичні гіганти абсолютно не зацікавлені в розробці нових антибіотиків.  Їм комерційно не вигідно розробляти антибіотики. Їм вигідно розробляти, наприклад, статини – препарати від холестерину, які хворі п’ють десятки років.

Коротко про схему пошуку нових антибіотиків, що використовується у відділі біомедичної хімії ІМБіГ НАНУ.

Ми використовуємо так званий раціональний дизайн ліків, що базується на основі знання про біологічну (молекулярну) мішень.

Що таке молекулярна мішень? Це переважно білок, який критично задіяний у перебігу певної хвороби на молекулярному рівні. Якщо ми блокуємо цей білок, то відповідно, пригальмовуємо або повністю зупиняємо перебіг тієї чи іншої  хвороби.

На слайді подано молекулярні мішені, які можна застосовувати для пошуку нових антибіотиків. Проте основна причина невдач розробки нових антибіотиків – це погана проникливість потенційних  лікарських засобів через клітинну стінку бактерій.

Отже, бажано біологічне тестування проводити безпосередньо на бактеріях, а не in vitro на рекомбінантних білках – молекулярних мішенях.

На наступному слайді подано загальну схему та методи розробки біологічно активних сполук.

Синім кольором позначено так звані підготовчі роботи для комп’ютерного моделювання – формування навчальних вибірок, зазначено бази даних, які використовуються для моделювання.

Помаранчевим кольором подані типи моделювання, які виконують співробітники відділу: фармакофорне моделювання на основі структури ліганду, рецептору, перехресне фармакофорне моделювання, докінг, перехресний докінг, баєсовське моделювання.

Окрім того, ми застосовуємо так звану лінійну біоінформатику для пошуку нових молекулярних мішеней. Це певний ексклюзив, оскільки всі українські лабораторії, що працюють у медичній хімії, застосовують лише так звану структурну біоінформатику, докінг, QSAR.

І, нарешті, салатовим кольором позначено біологічне тестування, побудову залежності біологічної активності від хімічної структури та синтез більш активних похідних. Це класична робота медичного хіміка.

Тестування буде проводитись відповідно до договору, що підписаний між Інститутом молекулярної біології і генетики НАН України та Університетом Queensland (Австралія).