розробка антибіотиків

Рациональный дизайн активных соединений против резистентных штаммов микроорганизмов

О резистентности к антибиотикам, поиске новых антибиотиков, методах разработки биологически активных соединений, применении линейной биоинформатики для поиска новых молекулярных мишеней.

Содоклад д.х.н., проф., заведующего отделом биомедицинской химии ИМБиГ НАН Украины Сергея Ярмолюка на заседании Президиума НАН Украины

Что вызывает резистентность к антибиотикам?

Благодаря мутациям у некоторых бактерий возникает резистентность к антибиотикам.

Под действием лекарств чувствительные к антибиотикам бактерии погибают, устойчивые – выживают.

Резистентные к антибиотикам бактерии активно размножаются.

Резистентные бактерии из ДНК (плазмиды) передают свою устойчивость другим бактериям. Происходит так называемый горизонтальный перенос.

С открытием пенициллина Александром Флемингом в 1928 году началась эра антибиотиков. Такие болезни, как пневмония, заражение крови, гангрена или туберкулез перестали быть смертным приговором. Неконтролируемое использование антибиотиков в медицине и животноводстве вызвало резистентность к антибиотикам у микроорганизмов.

Об этом предупреждал Флеминг в 1945 году, когда получал Нобелевскую премию.

Основные классы антибиотиков, в основном природного происхождения, были найдены в 40-70 годах прошлого века. Из природных антибиотиков химики пытаются делать синтетические производные. Химически синтетического происхождения является лишь два класса антибиотиков – сульфаниламиды и хинолоны.

Несмотря на огромные усилия, которые приложили фармацевты для поиска новых антибиотиков, принципиально новых классов антибиотиков за последние 20 лет не найдено. То, что найдено, это представители уже известных классов антибиотиков…

Разработка современных лекарственных средств – достаточно дорогое удовольствие. Разработка нового препарата длится более 12 лет и стоит около 1 миллиарда евро. Однако фармацевтические гиганты совершенно не заинтересованы в разработке новых антибиотиков. Им коммерчески невыгодно разрабатывать антибиотики. Им выгодно разрабатывать, например, статины – препараты от холестерина, которые больные пьют десятки лет.

Коротко о схеме поиска новых антибиотиков, которая используется в отделе биомедицинской химии ИМБиГ НАНУ.

Мы используем так называемый рациональный дизайн лекарств, который базируется на основе знания о биологической (молекулярной) мишени.

Что такое молекулярная мишень? Это в основном белок, который критически задействован в ходе определенной болезни на молекулярном уровне. Если мы блокируем этот белок, то, соответственно, притормаживаем или полностью останавливаем течение той или иной болезни.

На слайде представлены молекулярные мишени, которые можно применять для поиска новых антибиотиков. Однако основная причина неудач разработки новых антибиотиков – это плохая проницаемость потенциальных лекарственных средств через клеточную стенку бактерий.

Итак, желательно биологическое тестирование проводить непосредственно на бактериях, а не in vitro на рекомбинантных белках – молекулярных мишенях.

На следующем слайде представлена ​​общая схема и методы разработки биологически активных соединений.

Синим цветом обозначены так называемые подготовительные работы для компьютерного моделирования – формирование обучающих выборок, указаны базы данных, используемых для моделирования.

Оранжевым цветом представлены типы моделирования, которые выполняют сотрудники отдела: фармакофорное моделирования на основе структуры лиганда, рецептора, перекрестное фармакофорное моделирование, докинг, перекрестный докинг, баесовское моделирование.

Кроме того, мы применяем так называемую линейную биоинформатику для поиска новых молекулярных мишеней. Это определенный эксклюзив, поскольку все украинские лаборатории, работающие в медицинской химии, применяют только так называемую структурную биоинформатику, докинг, QSAR.

И, наконец, салатовым цветом обозначены биологическое тестирование, построение зависимости биологической активности от химической структуры и синтез более активных производных. Это классическая работа медицинского химика.

Тестирование будет проводиться в соответствии с договором, подписанном между Институтом молекулярной биологии и генетики НАН Украины и Университетом Queensland (Австралия).