Меню
Коротко о современной технологии разработки лекарств
08.11.2011 Наука и производство

Надежды украинских ученых на то, что что-то изменится к лучшему после ликвидации ВАК (Высшей аттестационной комиссии Украины), к сожалению, не оправдались. Соискатели ученой степени продолжают пользоваться новыми-старыми правилами оформления диссертаций, которые по своей сути не изменялись еще со времен СССР. В требованиях к оформлению содержания диссертаций читаем: «Практическое значение полученных результатов. Предоставляются сведения об использовании результатов исследований или рекомендации по их использованию. Отмечая практическую ценность полученных результатов, необходимо подать информацию о степени их готовности к использованию или масштабов использования. Сведения о внедрении результатов исследований необходимо подавать с указанием наименований организаций, в которых осуществлено внедрение, форм реализации и реквизитов соответствующих документов».

В «Практическом смысле …» четко просматривается советская схема внедрения научных разработок в социалистическое производство, но поскольку отраслевых институтов и КБ уже давно не существует, а производство перешло в частные руки, то в реальной жизни уже давно никто ничего не проводит. Важно также и то, что разработки украинских ученых не пользуются спросом у новых владельцев предприятий.

Украинские химики и биологи в большинстве своем люди порядочные и не сопровождают свои диссертации липовыми справками о миллиардных экономические эффектах от внедрения разработок. Соискатели, как правило, пишут о перспективности синтезированных (исследованных) веществ в качестве лекарственных средств, основываясь, в лучшем случае, на предыдущих биологических тестах на культурах клеток. Мой многолетний опыт показывает, что знания соискателей о разработке лекарств находятся на уровне 50-60-х годов прошлого столетия. Да это и не удивительно. Современная технология поиска новых лекарств стремительно развивается благодаря новейшим достижениям молекулярной биологии, биоинформатики, компьютерного моделирования и медицинской химии. В Украине, возможно, только в Институте молекулярной биологии и генетики НАН Украины, который возглавляет академик Г.В. Ельская, существует современная технология разработки лекарств, поскольку еще со времен основания этого научно-исследовательского учреждения (с 1973 года) в его структуре органично сочетаются научные подразделения, работающие в области молекулярной биологии, генетики, компьютерного моделирования и органической химии.

Как выглядит современная технология разработки новых лекарств?

Только в последние десятилетия ученые начали понимать, как в организме человека развиваются болезни на молекулярном уровне. Последние достижения геномики, протеомики и компьютерных технологий открывают новые пути для понимания и изучения болезней. Чем больше мы будем знать о болезни, тем больше вероятность того, что мы разработаем более безопасные и эффективные лекарства, чем существующие. В 2001 году было завершено секвенирование (расшифровку) генома человека и идентифицировано около 20000-25000 человеческих генов, каждый из которых кодирует определенный белок организма человека. Эти белки отвечают за определенные функции организма человека и, понятно, что они задействованы в протекание болезней на молекулярном уровне.

Знание о генах и протеинах, которые кодируются мишенями, дают ученым огромную библиотеку молекулярных мишеней для конструирования новых лекарств. Больше про молекулярные мишени…

IMG_2084.jpg.pagespeed.ce_.XVXGAVIX3S

Заведующий отделом энзимологии белкового синтеза М.А. Тукало и заведующий отделом комбинаторной химии С.М. Ярмолюк обсуждают молекулярную мишень лейцил-тРНК синтетазы (Мycobacterium tuberculosis (ЛейРСМТ)) для разработки лекарств от туберкулеза. ИМБиГ НАНУ, 2011

Предварительный этап разработки лекарств (Pre-discovery)

Цель – понять болезнь.

Этот этап предшествует собственно этапу разработки лекарств, его основная цель – понять суть болезни на молекулярном уровне. Он состоит из следующих двух основных подэтапов:

Идентификация мишени (Target Identification)

Цель – выбрать молекулу-мишень, с которой будут взаимодействовать будущие лекарства.

Фармацевты выбирают «мишень» для нового лекарственного средства на основе знаний о течении болезни на молекулярном уровне. Как правило, в качестве мишени выбирается единичная биологическая молекула, белок или ген, частично задействованные в течении болезни. Даже на этой ранней стадии разработки лекарств критично, чтобы ученые выбрали мишень, которую можно технологически использовать для разработки лекарств «drugable».

Тестирование и утверждение мишени (Target Validation)

Цель – подтверждение роли мишени в течении болезни.

После выбора потенциальной мишени ученые должны показать, что действительно выбрана мишень, задействованная в течении болезни, что на нее можно влиять будущими лекарствами. Исследователи путем сложных экспериментов на моделях болезни как в живых клетках, так и на животных подтверждают, что мишень действительно имеет отношение к болезни.

Изобретение лекарств (Drug Discovery)

Цель – найти перспективное соединение (lead compound), которое со временем стало бы лекарством.

Вооруженные пониманием механизма течения болезни, ученые начинают искать предшественник лекарств – лидерное соединение (a «lead compound»), которое бы взаимодействовало с их мишенью, блокировало ее и меняло течение болезни.

Есть несколько путей поиска лидерного соединения:

Природные источники. Они были и остаются одним из основных источников новых лекарств, лидерных соединений. Вещества, выделяемые из микроорганизмов и растений – антибиотики, алкалоиды, сердечные гликозиды, является неисчерпаемым источником новых лекарств.

De Novo. Благодаря последним достижениям в области медицинской и органической химии ученые могут сконструировать лидерную молекулу с нуля. Они используют сложные компьютерные расчеты для того, чтобы предсказать химический тип молекулы, которая будет взаимодействовать с мишенью.

Высокопроизводительный скрининг (High-throughput Screening). Этот процесс до сих пор в основном и применялся для поиска лидерных соединений. Достижения в робототехнике и современные компьютерные технологии позволяют ученым тестировать сотни тысяч соединений для поиска лидерных соединений с нужной биологической активностью.

Биотехнология. Исследователи генетически изменяют микроорганизмы для того, чтобы те производили биологические вещества для борьбы с болезнями.

Предварительные тесты на безопасность лекарств (Early Safety Tests)

Цель – еще на ранних стадиях разработки лекарств проверить их на безопасность для человеческого организма.

Безопасность исследуется по нескольким важным параметрам, которые на английском называются absorption (всасывание), distribution (распределение), metabolism (метаболизм), excretion (выделение) и toxicological (токсичность), (ADME/Tox) свойства, или же фармакинетика лидерного соединения.

Итак, будущие лекарства должны удовлетворять следующим требованиям:

  • Всасываться в кровяной поток.
  • Достигать нужного места в организме для своего действия.
  • Эффективно метаболизироваться (превращаться) в организме.
  • Успешно выводиться из организма.
  • Не быть токсичными (ядовитыми).

Такие исследования помогают ученым еще на ранних этапах отбирать наиболее перспективные лидерные соединения для дальнейшей оптимизации. ADME/Tox-исследования проводятся на живых клетках, животных, а также с использованием сложных компьютерных моделей.

Оптимизация лидерного соединения (Lead Optimization)

Цель – улучшить свойства лидерного соединения за счет модификации его химической структуры.

Лидерные соединения, которые прошли ADME/Tox-отбор, на этом этапе изменяются медицинскими химиками для улучшения их эффективности и безопасности. Новые технологии резко увеличили возможности ученых оптимизировать лидерные соединения. Благодаря таким технологиям, как ядерный магнитный резонанс, рентгеновская кристаллография и компьютерное моделирование медицинские химики «видят» молекулярную цель и ее комплекс с лидерным соединением в 3D-формате. Они химически оптимизируют лидерное соединение, пытаясь достичь его максимального связывания с мишенью. Параллельно биологи постоянно проверяют лидерное соединение после химических модификаций: действительно ли эти модификации улучшили эффективность и безопасность потенциальных лекарств, или, наоборот, ухудшили их свойства. В результате оптимизации лидерного соединения получаем вещество, претендующее быть лекарствами (candidate drug).

Предварительные клинические тестирования (Preclinical Testing)

Цель – определить степень безопасности лекарств на основе лабораторных тестов и тестов на животных перед тестированием на людях.

Исследователи начинают более широко тестировать кандидатов в лекарства, чтобы понять, можно ли начинать тестирование на людях. Так, в лаборатории проводится тестирование в стеклянных пробирках in vitro (с лат. в стекле) и in vivo (с лат. в жизни) в живых культурах тканей и животных. Ученые пытаются понять, как препарат работает (его фармакодинамику) и насколько он будет безопасным для организма человека. По понятным причинам большинство «серьезных» лекарств разрабатываются и продаются в США. Учитывая это Агентство пищевых продуктов и медикаментов Департамента здравоохранения и социальных служб США (FDA или USFDA, The Food and Drug Administration of Аgency of the United States Department of Health and Human Services) требует серьезного тестирования перед тем, как препараты будут проверяться на людях. На этом этапе к работе привлекаются и химики-органики для расширения производства препарата (scale up), поскольку для тестирования на людях требуется значительно большее количество препарата. Итак, после нескольких лет интенсивной работы стадия разработки лекарств заканчивается. Начав с 5000-10000 химических соединений, ученые получают от 1 до 5 кандидатов в лекарства и начинают их изучать в клинических условиях.

Испытания препарата в клинике (THE CLINICAL TRIALS PROCESS)

Этот процесс дорогостоящий и трудоемкий. Как правило, он длится 6-7 лет, однако в большинстве случаев заканчивается боллше неудачей, чем успехом.

Изучение применения и безопасности новых лекарств (IND, Investigational New Drug Application and Safety)

Цель – подать заявку IND с FDA на разрешение проведения тестирований в клинике.

Прежде чем начать какие-либо клинические испытания, исследователи должны подать заявку (IND) для исследования новых лекарств в FDA. Заявка должна содержать результаты доклинических исследований, химическую структуру кандидатов в лекарства, описание их биологического действия, список побочных эффектов и тому подобное. Кроме того заявка включает детальный план клинических исследований, сведения о месте их проведения и участников. Эксперты из FDA должны быть уверены, что люди, участвующие в клинических исследованиях, не будут подвергаться необоснованному риску. В дополнение к IND-заявке, весь ход клинических исследований контролируется так называемым IRB (An Institutional Review Board) – независимым этическим советом, основной задачей которого является защита прав и здоровья субъектов исследования – людей. И, наконец, компания, производящая клинические тестирования, должна регулярно присылать отчеты в FDA и IRB.

Фаза 1 клинических испытаний (Phase 1 Clinical Trial)

Цель – провести начальные клинические исследования на малой группе здоровых добровольцев.

На первой фазе клинических исследований кандидат в лекарства испытывается на людях впервые. Эти исследования, как правило, проводятся на группе здоровых добровольцев (обычно от 20 до 100 человек). Основная задача этого этапа испытаний состоит в том, чтобы выявить, насколько препарат безопасен для людей. Ученые изучают фармакокинетику (химические превращения лекарств в организме) и фармакодинамику (механизмы действия лекарств на организм) препарата, выясняют, дает ли препарат нужный эффект, не возникают ли побочные процессы. Все исследования тщательно анализируются учеными с целью определения диапазона безопасных концентраций для людей и перехода к следующему этапу.

Фаза 2 клинических испытаний (Phase 2 Clinical Trial)

 Цель – провести тестирование на малой группе больных.

Во второй фазе  испытаний оценивается эффективность препарата на группе больных от 100 до 500 человек. Ученые изучают краткосрочные побочные эффекты и риски, связанные с применением препарата. Они также пытаются ответить на вопросы  «Работает ли препарат по ожидаемому механизму? Улучшает ли он состояние больных?» Разрабатываются активные дозы и схемы применения препарата. Если он показывает себя хорошо, ученые готовятся к следующей, более продолжительной фазе клинических испытаний.

Фаза 3 клинических испытаний (Phase 3 Clinical Trial)

Цель – провести тестирование лекарств на большой группе больных, чтобы показать безопасность лекарств и их эффективность.

В третьей фазе испытаний исследователи изучают препарат на большой группе пациентов (около 1000-5000 человек) для того, чтобы получить полную статистику по показателям безопасности препарата, его эффективности, соотношение полученного лекарственного эффекта и возможных рисков. Эта фаза исследования является ключевой в определении того, является ли препарат безопасным и эффективным. Она также обеспечивает основу для разработки инструкций по использованию препарата. Фаза 3 как самая дорогая, так и самая длительная из всех исследований. Испытания проводятся параллельно в разных странах, на многих группах людей. Во время этой стадии разрабатываются планы полномасштабного производства препарата (fullscale production) и готовится очень сложная заявка в FDA для регистрации препарата.

Заявки на регистрацию новых лекарств и их регистрация в FDA (New Drug Application (NDA) and Approval)

Цель – подать заявку в FDA для регистрации лекарств.

Сотрудники компании анализируют все данные, которые были получены в ходе клинических исследований. Если результаты указывают на то, что препарат является безопасным и эффективным, то готовится новая заявка (NDA) в FDA с просьбой предоставить разрешение на продажу препарата на рынке. Эта заявка содержит также предложения по производству и маркировке препарата. Эксперты FDA, рассмотрев информацию, содержащуюся в NDA, или утверждают препарат, или его отвергают, или требуют дополнительной информации.

Производство

На этой стадии должен произойти переход от мелкого производства лекарств до крупного. Для этого нужно строить новые предприятия или кардинально переделывать старые производственные мощности. К этим мощностям FDA предъявляет достаточно строгие требования Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practices, GMP). Эти правила охватывают весь процесс производства лекарств, контроля их качества и тестирования активности.

Текущие исследования и фаза 4 испытаний

Исследование новых лекарств продолжается даже после их утверждения. Как только значительно больше пациентов начинают пользоваться новыми лекарствами, компании-производители обязаны следить за лекарствами и периодически направлять отчеты в FDA. Иногда FDA для определения долгосрочной безопасности лекарств требует от компаний проведения дополнительных исследований в так называемой фазе 4 испытаний.

Fazy.JPG.pagespeed.ce.bJGO6JFD3w

 Общая схема изобретения лекарств

Сергей Ярмолюк,

доктор химических наук, профессор,

заведующий отделом комбинаторной химии

Института молекулярной биологии и генетики НАН Украины

 

*