В сети Internet появляются предупреждения, что из-за коронавирусной эпидемии нельзя принимать аспирин, ибупрофен, дексалгин и другие анальгетики. Их нужно заменить на панадол/эфералган. Это мотивирует поделиться академическим знанием о лекарствах NSAIDs – нестероидные противовоспалительные/анальгетики – и отдельно уделить больше внимания панадолу, чтоб уменьшить уровень сомнений, предоставив доводы науки.
Эта группа препаратов разрабатывается исключительно для блокирования фермента циклооксигеназы, (prostaglandin-endoperoxide synthase). Фармакологическое блокирование этих ферментов снимает боль, воспаление, высокую температуру. Генов циклооксигеназы у людей два и белков, соответственно, тоже два – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Они высоко гомологичны, почти идентичны по аминокислотному составу и структуре, используют один субстрат для реакции (арахидоновую кислоту), но синтезируют несколько отличные продукты. Эти продукты (производные арахидоновой кислоты – их больше десяти) являются очень важными сигнальными регуляторами. Они экспрессируются и функционируют в разных тканях и клетках, выполняют совершенно разные задачи и не перекрываются. Поскольку структура каталитического центра/кармана у обеих ЦОГ почти совпадает, блокировать синтетическими соединениями селективно «карман» одной, не затрагивая активность другой, весьма проблематично. Поэтому более 90 % всех анальгетиков является неселективными и блокируют обе с разницей в несколько раз, что не обеспечивает эффекта селективности.
В нашу эпоху появились препараты относительно селективные, способны блокировать ЦОГ-2 в 15–25 раз лучше, а также селективные, способные блокировать мишень ЦОГ-2 в 200–250 раз сильнее ЦОГ-1. Аспирин блокирует ЦОГ-1 в 10 раз лучше, чем ЦОГ-2. Это исключение. Аспирин блокирует ЦОГ-1 необратимо, пришивается к каталитическому центру ковалентно навсегда, поэтому ее восстановление в клетках после дозы аспирина требует 5–10 дней.
Активность ЦОГ-1 очень широко представлена в нашем теле во многих органах. Она важна для работы клеток костного мозга, продуцировании лимфоцитов, антител, борьбы с вирусами в инфицированных клетках, репарации-восстановления эпителия слизистых в желудке и кишечнике, системы свертывания крови, тонуса сосудов. Поэтому слишком эффективная и долгосрочная блокировка ЦОГ-1 опасна и приводит к осложнениям.
ЦОГ-2 также важна для жизнедеятельности, но она экспрессируется преимущественно 95–99 % в лимфоцитах и отвечает за воспаления, а повышение ее экспрессии вызывает болезненные состояния, высокую температуру, боль в месте воспаления, мигрени. Она несколько влияет на тонус сосудов и работу почек. Блокировка ЦОГ-2 является гораздо более безопасной, легче компенсируется и необходима для избавления от головной боли, боли в суставах, высокой температуры, снижения отека и воспаления тканей в очаге инфекции или травмы. ЦОГ-1 за эти проблемы не отвечает, и ее блокировка здесь не помогает и не обеспечит облегчение при этих медицинских состояниях. Именно ЦОГ-2 является чрезвычайно важной фармакологической мишенью при множестве болезней и симптомов.
Сейчас в условиях эпидемии/пандемии коронавируса не стоит принимать неселективные анальгетики. Нужно сознательно выбирать исключительно те, что преимущественно действуют на ЦОГ-2 и минимально блокируют ЦОГ-1, поскольку блокада ЦОГ-1 (побочное нежелательное действие противовоспалительных/анальгетиков) может вызвать нейтропению – уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов (активаторы иммунных реакций, заживления поврежденных тканей), лимфопению – снижение лимфоцитов (продуценты антител и убийцы/блокаторы инфицированных клеток), а также ухудшить свертываемость крови (это угроза кровоизлияния в зоне воспаления). Высокоэффективное выборочное блокирование ЦОГ-2 в течение длительного времени может повышать угрозу сердечных осложнений у кардиологических больных, а также проявлять побочные действия того или иного соединения, как обычно бывает с любыми лекарствами, которые принимают достаточно долго.
Но селективных лекарств против ЦОГ-2 мало, особенно малотоксичных с минимальными побочными действиями. Приведем их актуализированный на сегодня для Украины перечень – в порядке приоритетности и безопасности (официальные названия веществ-соединений=субстанций и примеры препаратов производителей).
1. Нимесулид («Нимесил», «Affidaforte» в пакетах-саше-порошок). Его относят к классу «относительно» селективных. Препарат достаточно эффективный (ІС50 – 180 нм), не токсичный и наиболее безопасный среди селективных и неселективных. Нимесил можно принимать до 5 дней абсолютно безопасно, до 10 дней без побочных осложнений. Протоколы позволяют бесконтрольно принимать его до 15 дней, затем – под контролем врача.
2. Мелоксикам (Мовалис) – из группы «оксикамов». ІС50 – менее 35 нм. Мелоксикам не стоит употреблять дольше 5–7 дней постоянного приема. Затем лучше заменить на другой, так как может болеть желудок.
3. Диклофенак (=вольтарен) – также условно селективный, хотя не очень «выразительный». Разница в 15–25 раз между ферментами ЦОГ. Это первый открытый в истории относительно селективный к ЦОГ-2 препарат. Желудку он вредит довольно часто. Это доказано за 40 лет его продажи в аптеках. Если нет симптомов со стороны органов пищеварения, его можно пить бесконтрольно 2 недели.
4. Целекоксиб (Целебрекс) (группа коксибов-coxib) – достаточно эффективный, довольно селективный (300 раз), но не совсем без побочных действий. Также может вредить желудку, если принимать его дольше 5 дней.
Есть еще другие из группы -coxib, но они токсичны и более опасны, поэтому не стоит вызывать критику терапевтов/кардиологов.
Выбор ЦОГ-2 селективных узок, но даже этот перечень позволяет пересаживаться/перепрыгивать с одного на другой и усиливать один другим, если боитесь токсичности (можно менять их каждые 3–5 дней в период высокой температуры, это кардинально снизит гепатотоксичность (которая и так мизерна в этих синтетических соединениях).
Примечание: ни в коем случае не употребляйте мефенаминовую кислоту и не верьте фейковым утверждениям о ее способности индуцировать интерферон. Это токсичный и опасный неселективный препарат, который никогда не способствовал иммунитету, но часто вредил.
Acetaminofen = Panadol. Здесь следует более детально рассказать о панадоле=эфералгане=парацетамоле=тайленоле. Многие специалисты рекомендуют заменить им ибупрофен и другие профеновые/непрофеновые анальгетики. Тайленол/панадол рекомендован протоколами ВОЗ при клинических состояниях, подобных SARS1, 2=Covid-19. Он занимает 25 место в списке ВОЗ в перечне лекарств первой необходимости. То есть, достаточно широко применяемый/рекомендованный. Во время эпидемии Сovid-19 им сбивают температуру десяткам тысяч инфицированных в сотнях стран мира. Но он недостаточно эффективен, и дозы удваивают и утраивают, стараясь не превысить максимальную суточную 3 г, но достигают 4 г!
Диссонансные сомнения у молекулярного биолога, фармакобиолога, клинициста относительно тайленола должен вызывать тот факт, что он не является прямым конкурентным ингибитором ЦОГ ферментов. Доказано, что его анти-ЦОГ активность за пределами клеток мозга мизерная или отсутствует вообще. Панадол проявляет фармакологическую активностью исключительно через структуры мозга. Он блокирует окислительно-восстановительный цикл работы фермента – главным образом в мозге, блокирует неселективно ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Из-за этой блокады обе ЦОГ становятся непригодными к циклической работе.
Ацетаминофен может выступать восстановителем или окислителем в реакциях. ЦОГ он восстанавливает, не дает ей окислиться для каждого цикла реакции, скорее всего конъюгируется с ферментом где-то около каталитического центра – ковалентно. Механизм химический во всех деталях и стадиях не понятен и не изучен (несмотря на то, что препарат уже 130 лет на рынке). Поэтому панадол не в группе NSAID. Он не вызывает чрезмерного блокирования ЦОГ-1 в органах пищеварения, костном мозге, не влияет на иммунитет. Он блокирует боль на уровне центральной нервной системы – в мозгах, и там же в мозгах блокирует реакции повышения температуры, помогая перенести симптомы болезни, делает тело менее чувствительным к патологии. Он не снижает воспалительных реакций в очагах воспаления, но снимает симптомы. Поэтому считать его противовоспалительным препаратом не стоит. Анальгетический эффект в мозгах научно объясняют тем, что он (скорее всего с участием ЦОГ) образует конъюгаты с арахидоновой кислотой (arachidonoylaminophenol). Это комплексное соединение является структурным аналогом Anandamide (другое его название N-arachidonoylethanolamine), оно естественным образом синтезируется в мозгах и является частью эндоканнабиноидной системы мозга – эти молекулы действуют на каннабиноидные рецепторы определенного типа.
Комплекс панадола Аrachidonoylaminophenol из-за сходства с элементами каннабиноидных системы может быть слабым агонистом тех рецепторов, а скорее является ингибитором обратного захвата и уничтожения природных сигнальных мессенджеров Anandamide и ванилоидов. Из-за воспрепятствования исчезновению эндоканнабиноидов панадол удлиняет их период «жизни» в мозгах и они сильнее анальгезируют.
Панадол не влияет на экспрессию рецептора Covid-19 на клетках в легких и не повлияет на скорость репликации/титр вируса. Но проблема еще и в том, что он через другие механизмы и побочные эффекты иногда вызывает нейтропению, а изредка даже анемию – довольно опасное состояние в условиях вирусной пандемии.
Панадол почти полностью безопасен в дозах до 350 мг, но токсичен, если доза составляет 500 мг и более за один раз и повторяется часто и длительно. Категорически нельзя за один прием принимать более 650 мг. Максимальная суточная доза (это уже «красная линия» – самый высокий порог токсичности) 3–4 г – тогда у 9 из 10 наблюдаются проблемы с печенью, а у 1–2 из 10 будут долгосрочные последствия с печенью. Действует одна доза только 2–4 часа, но, если панадол усилить NSAIDs – до 5 часов.
Для усиления анальгетического действия панадола его назначают в комбинированном препарате с опиатами или кофеином (от мигрени). В мире тайленолом чаще называют дженериковые комплексные препараты, где вместе с ацетаминофеном есть еще и доза ЦОГ неселективного анальгетика для усиления противовоспалительного действия. Сам по себе панадол низко потенциальный – слабенький.
Больным Covid-19 дают до 3000 мг в сутки – больше протокол ВОЗ (WHO) Covid-19 запрещает! Но кое-кто принимает и больше. Хронический прием панадола разрушает печень, поскольку он не только отвлекает на себя цитохромы 450, но также конъюгируется/образует комплекс с молекулой глютатиона (трипептид с SH-группой) и уничтожает запасы этого соединения. Глютатион – это главная молекула «буферного запаса» редокс-потенциала всех клеток нашего тела. В печени его запас максимален. В процессе метаболизма в печени он необходим для борьбы с активными реакционными радикалами. Недостаточный редокс- потенциал – идет накопление повреждений в клетке. И когда редокс падает ниже порогового – это молекулярный сигнал апоптоза – приказ клетке идти в апоптоз=программируемую смерть. Такая клетка «потенциально «сломана» по своим молекулярным протоколам (в значительных объемах это цирроз). Если на фоне приема панадола употреблять токсичные лекарства, алкоголь, тогда это приговор печени. Наркоманы в поисках дозы опиата при абстиненции в комбинированных с панадолом таблетках, где опиата ничтожно мало, принимают токсичную дозу анальгетика в сумме, чтобы «догнаться» до уровня «макового ощущения», и получают удар по печени и заканчивают свой жизненный марафон в токсичных центрах. Даже если принять субтоксичную дозу панадола в комплексе с кофеином или опиатом (не более 2–3 г ацетаминофена), но усилить алкоголем, снова «открывается широкий путь» в палату токсикологии и поиск помощи гепатологов. С 2009 г. в США запретили комбинации панадола с опиатами и кофеином.
Из приведенных фактов ясно, что панадол можно принимать только умеренно-взвешенно, как усилитель анальгетиков, лучше ЦОГ-2-селективных. Можно усилить им действие анальгетика, если надо сбивать высокую температуру (если доза NSAIDs не дает достаточного эффекта), и панадол действительно усилит, температура упадет еще на один градус. «Пересидеть» только исключительно на тайленоле весь острый период высоких температур SARS2/Covid-19 – теоретически не вершина рационализма и не абсолютно безопасно.
В 2004 г. в Великобритании панадол начали компоновать в таблетки с «защитой» от его же токсичности (brand-name Paradote) – комбинация с antidote (methionine) – аминокислота с SH группой. Но патент на тот «Парадот» до сих пор продолжается и в мире он не достижим. Токсичность панадола можно несколько смягчать АЦЦ – ацетилцистеином. Но это все только несколько смягчает токсичный удар.
Не будем углублять неспециалистов в детали биохимии метаболизма панадола, но для химиков это будет интересно. Поэтому кратко. Где-то 75 % соединения N-ацетил ацетаминофена метаболизируется двумя безопасными путями. Первое: грубо около 50 % панадола конъюгируется с глюкуроновой кислотой по гидроксилу фенола (многие лекарства с гидроксилами так инактивируются и выводятся через почки). Второе: около 25 % сульфатируется (тоже по фенольной гидроксильной группе) и выводится почками и желчью. Но – токсичность! – третий путь – порядка 25–30 % окисляется цитохромами – происходит «аминогидроксилирование», и ацетаминофенол изомеризуеться в NAPQI=NAPBQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine). То есть потеря одного атома водорода конвертирует фенольное соединение в бензохинон – чрезвычайно токсичную и реакционную структуру, которая дальше или окисляется до еще более «неприличной» в организме людей структуры – 1,4-benzoquinone, известной также как para-quinone (ее детектируют в крови после отравления бензолами). Из-за такого «ароматного» соединения клетки не могут «дышать», разрушаются и печень, и почки. Но лишь незначительная часть панадола при нормальной дозировке превращается в парахинон. В рамках безопасно рекомендованных доз без длительного приема NAPQI самостоятельно неферментативно конъюгируется с SН группой глутатиона (в пара-положение возле гидроксилфенола панадола). Но это при нагрузке высокими повторными дозами быстро выбивает фронты редокс-потенциала в клетке. Инактивация токсичного NAPQI в конъюгат с пептидом глютатион доминирует, и бензохиноны свободного не много в печени и организме – вплоть пока не истощится запас глутатиона. Когда падает концентрация одного из реагентов реакции – глютатиона, тогда скорость конъюгации с NAPQI по законам кинетики критически падает, и второй реагент (NAPQI) атакует химические группы белков и ДНК, окисляется до парахинона. Все решает порог дозы и активность цитохрома в печени. Они у всех несколько разные. Умеренные дозы ацетаминофена человек способен выдержать – мы приспособлены к такому, но ресурсы защиты не безграничны.
PPS. История панадола как анилидного соединения от боли продолжается уже более 130 лет. Это война немецких химиков с американскими. Ацетаминофен конкурировал с другими анилидами – phenacetin и ацетанилидом. Хотя панадол является только активным метаболитом обоих, те другие значительно более токсичны. Компания «Bayer», возможно, не стала бы тем, чем является сегодня, если бы не панадол. Пиразолоновые анальгетики – «темная эпоха» развития NSAIDs – тоже были продолжением развития анилидов.
Учитывая приведенные научные факты панадол вызывает наибольший «диссонанс когнитива» при выборе препарата-анальгетика. С одной стороны, от него больше всего на свете гепатологических осложнений (вплоть до трансплантации печени), но меньше всего гастроинтестинальных осложнений и нет нареканий со стороны сердечно-сосудистой системы. Он наименее эффективный из всех, но и наиболее употребляемый среди анальгетиков. Он самый дешевый и самый раскрученный рекламой после ибупрофена, древнейший известный в мире синтетический анальгетик (после салицилатов), с наименьшей молекулярной массой – после салициловой кислоты. Это соединение синтезировано впервые в 1887 г., а в начале ХХ в. препарат уже продавали в аптеках.
Теория фармакобиологии и клиническая практика – разные сферы. Но если устаревшие протоколы ВОЗ относительно архаичных анальгетиков именно в этих новых реалиях пандемий будут обновлены на более рациональные, это окончательно уберет диссонанс в протоколах терапии и утешит многих (кроме производителей дженериков панадола). Таким образом, здесь трудно окончательно снять все сомнения у всех, а еще труднее воевать с интересами производителей.