У мережі Internet з’являються попередження, що через коронавірусну епідемію не можна приймати аспірин, ібупрофен, дексалгін та інші анальгетики. Натомість треба замінити їх на панадол/ефералган. Це мотивує поділитися академічним знанням про ліки NSAIDs – нестероїдні протизапальні/анальгетики – й окремо приділити більше уваги панадолу, щоб зменшити рівень сумнівів, надавши наукові пояснення.
Ця група препаратів розробляється виключно для блокування ферментів циклооксигеназ, (prostaglandin-endoperoxide synthase). Фармакологічне блокування цих ферментів знімає біль, запалення, високу температуру. Генів циклооксигеназ у людей два і білків, відповідно, теж два – ЦОГ1 і ЦОГ2. Вони високогомологічні, майже ідентичні за амінокислотним складом та структурою, використовують один субстрат для реакції (арахідонову кислоту), але синтезують дещо відмінні продукти. Ці продукти (похідні арахідонової кислоти – їх більше десяти) є дуже важливими сигнальними регуляторами. Вони експресуються та функціонують у різних тканинах і клітинах, виконують абсолютно різні задачі та не перекриваються. Оскільки структура каталітичного центру/карману в обох ЦОГ майже збігається, блокувати синтетичними сполуками селективно «карман» однієї, не зачіпаючи активність іншої, дуже проблематично. Тому понад 90 % усіх анальгетиків є неселективними і блокують обидві з різницею в декілька разів, що не забезпечує ефекту селективності.
В нашу епоху з’явилися препарати відносно селективні, здатні блокувати ЦОГ2 у 15–25 разів краще, а також селективні, здатні блокувати мішень ЦОГ2 у 200–250 разів сильніше ЦОГ1. Аспірин блокує ЦОГ1 у 10 разів краще, ніж ЦОГ2. Це виключення. Аспірин блокує ЦОГ1 необернено, пришивається до каталітичного центру ковалентно назавжди, тому її відновлення в клітинах після дози аспірину потребує 5–10 днів.
Активність ЦОГ1 дуже широко представлена в нашому тілі в багатьох органах. Вона важлива для роботи клітин кісткового мозку, продукції лімфоцитів, антитіл, боротьби з вірусами в інфікованих клітинах, репарації-відновлення епітелію слизових у шлунку і кишках, системи згортання крові, тонусу судин. Тому надмірно ефективне й довготривале блокування ЦОГ1 є небезпечним і призводить до ускладнень.
ЦОГ2 також є важливою для життєдіяльності, але вона експресується переважно 95–99 % у лімфоцитах та відповідає за запалення, а підвищення її експресії викликає хворобливі стани, високу температуру, біль у місці запалення, мігрені. Вона дещо впливає на тонус судин і роботу нирок. Блокування ЦОГ2 є набагато більш безпечним, легше компенсується та необхідне для позбавлення від головного болю, болю в суглобах, високої температури, зниження набряку і запалення тканин у вогнищі інфекції чи травми. ЦОГ1 за ці проблеми не відповідає, і її блокування тут не допомагає та не забезпечить полегшення в цих медичних станах. Саме ЦОГ2 є надзвичайно важливою фармакологічною мішенню при безлічі хвороб і симптомів.
Зараз в умовах епідемії/пандемії коронавірусу не варто приймати неселективні анальгетики. Треба свідомо обирати виключно ті, що переважно діють на ЦОГ2 і мінімально блокують ЦОГ1, оскільки блокада ЦОГ1 (побічна небажана дія протизапальних/анальгетиків) може викликати нейтропенію – зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів (активатори імунних реакцій, загоєння пошкоджених тканин), лімфопенію – зниження лімфоцитів (продуценти антитіл і вбивці/блокатори інфікованих клітин), а також погіршити згортання крові (це загроза крововиливів у зоні запалень). Високоефективне вибіркове блокування ЦОГ2 протягом тривалого часу може збільшувати загрозу серцевих ускладнень у кардіологічних хворих, а також виявляти побічні дії тієї чи іншої сполуки, як зазвичай буває з будь-якими ліками, які вживають доволі довго.
Але селективних ліків проти ЦОГ2 мало, особливо малотоксичних із мінімальними побічними діями. Наведемо їх актуалізований на сьогодні для України перелік – у порядку пріоритетності й безпечності (офіційні назви речовин-сполук=субстанцій і приклади препаратів виробників).
1. Німесулід («Німесил», «Affidaforte» у пакетах-саше-порошок). Його відносять до класу «відносно» селективних. Препарат досить ефективний (ІС50 – 180 нм), не токсичний і найбільш безпечний серед селективних та неселективних. Німесил можна приймати до 5 днів абсолютно безпечно, до 10 днів без побічних ускладнень. Протоколи дають змогу безконтрольно приймати його до 15 днів, потім – під контролем лікаря.
2. Мелоксикам (Моваліс) – із групи «оксикамів». ІС50 – менше 35 нм. Мелоксикам не варто вживати довше 5–7 днів постійного прийому. Потім краще заміняти на інший, оскільки може боліти шлунок.
3. Диклофенак (=вольтарен) – теж умовно селективний, хоча не дуже «виразний». Різниця у 15–25 разів між ферментами ЦОГ. Це перший відкритий в історії відносно селективний до ЦОГ2 препарат. Шлунку він шкодить досить часто. Це доведено за 40 років його продажу в аптеках. Якщо немає симптомів з боку органів травлення, його можна пити безконтрольно 2 тижні.
4. Целекоксиб (Целебрекс) (група коксибів-coxib) – достатньо ефективний, досить селективний (300 разів), але не зовсім без побічних дій. Також може шкодити шлунку, якщо приймати його довше 5 днів.
Є ще інші з групи -coxib, але вони токсичні і більш небезпечні, тому не варто викликати критику терапевтів/кардіологів.
Вибір ЦОГ2 селективних вузький, але навіть цей перелік дозволяє пересідати/перестрибувати з одного на інший і підсилювати один іншим, якщо боїтеся токсичності (можна міняти їх кожні 3–5 днів у період високої температури, це кардинально знизить гепатотоксичність (яка і так мізерна у цих синтетичних сполук).
Примітка: в жодному разі не вживайте мефенамінову кислоту і не вірте фейковим твердженням про її здатність індукувати інтерферон. Це токсичний та небезпечний неселективний препарат, який ніколи не сприяв імунітету, але часто шкодив.
Acetaminofen = Panadol. Тут слід детально окремо сказати про панадол=ефералган=парацетамол=тайленол. Багато фахівців рекомендують замінити ним ібупрофен та інші профенові/непрофенові анальгетики. Тайленол/панадол рекомендований протоколами ВОЗ при клінічних станах, подібних до SARS1, 2=Covid19. Він посідає 25 місце в списку ВОЗ у переліку ліків першої потреби. Отже, досить широко вживаний/рекомендований. Під час епідемії Сovid19 ним збивають температуру десяткам тисяч інфікованих у сотнях країн світу. Але він недостатньо ефективний, і дози подвоюють та потроюють, намагаючись не перебільшити максимальну добову 3 г, але сягають 4 г!
Дисонансі сумніви в молекулярного біолога, фармакобіолога, клініциста щодо тайленолу має викликати той факт, що він не є прямим конкурентним інгібітором ЦОГ ферментів. Доведено, що його анти-ЦОГ активність за межами клітин мозку мізерна або відсутня взагалі. Панадол виявляє фармакологічну активність виключно через структури мозку. Він блокує окисно-відновлювальний цикл роботи ферменту – головним чином у мозку, блокує неселективно ЦОГ1 та ЦОГ2. Через цю блокаду обидві ЦОГ стають непридатними до циклічної роботи.
Ацетамінофен може виступати відновником чи окислювачем у реакціях. ЦОГ він відновлює, не дає їй окислитися для кожного циклу реакції, швидше за все кон’югується з ферментом десь біля каталітичного центру – ковалентно. Механізм хімічний в усіх деталях і стадіях не зрозумілий та не вивчений (попри те, що препарат уже 130 років на ринку).Тому панадол не в групі NSAID. Він не спричиняє надмірного блокування ЦОГ1 в органах травлення, кістковому мозку, не впливає на імунітет. Він блокує біль на рівні центральної нервової системи – у мізках, і там же в мізках блокує реакції підвищення температури, допомагаючи перенести симптоми хвороби, робить тіло менш чутливим до патології. Він не знижує запальних реакцій у вогнищах запалення, але знімає симптоми. Тому вважати його протизапальним препаратом не варто. Анальгетичний ефект у мізках науково пояснюють тим, що він (швидше за все за участі ЦОГ) утворює кон’югати з арахідоновою кислотою (arachidonoylaminophenol). Ця комплексна сполука є структурним аналогом Anandamide (інша її назва N-arachidonoylethanolamine), вона природно синтезується в мізках і є складником ендоканабіноїдної системи мозку – ці молекули діють на канабіноїдні рецептори певного типу.
Комплекс панадолу Аrachidonoylaminophenol через схожість на елементи канабіноїдної системи може бути слабким агоністом тих рецепторів, а швидше є інгібітором зворотного захоплення та знищення природних сигнальних месенджерів Anandamide і ванілоїдів. Через перешкоджання зникненню ендоканабіноїдів панадол подовжує їх період «життя» в мізках і вони сильніше анальгізують.
Панадол не впливає на експресію рецептора Covid19 на клітинах у легенях і не вплине на швидкість реплікації/титр вірусу. Але проблема ще й у тому, що він через інші механізми й побічні ефекти інколи викликає нейтропенію, а рідко навіть анемію – доволі небезпечний стан в умовах вірусної пандемії.
Панадол майже повністю безпечний у дозах до 350 мг, але токсичний, якщо доза 500 мг і більше за один раз та повторюється часто і тривало. Категорично не можна за один прийом уживати більше 650 мг. Максимальна добова доза (це вже «червона лінія» – найвищий поріг токсичності) 3–4 г – тоді у 9 з 10 є проблеми з печінкою, а у 1–2 з 10 будуть тривалі наслідки з печінкою. Діє одна доза лише 2–4 години, але якщо панадол підсилити NSAIDs – до 5 годин.
Для підсилення анальгетичної дії панадолу його призначають у комбінованому препараті з опіатами або з кофеїном (від мігрені). У світі тайленолом частіше називають дженерикові комплексні препарати, де разом з ацетамінофеном є ще й доза ЦОГ неселективного анальгетика для підсилення протизапальної дії. Сам по собі панадол низько потенційний –слабенький.
Хворим на Covid-19 дають до 3000 мг на добу – більше протокол ВОЗ (WHO) Covid-19 забороняє! Але дехто приймає і більше. Хронічний прийом панадолу руйнує печінку, оскільки він не лише відволікає на себе цитохроми 450, але також кон’югується/утворює комплекс із молекулою глютатіону (трипептид із SH-групою) і знищує запаси цієї сполуки. Глютатіон – це головна молекула «буферного запасу» редокс-потенціалу всіх клітин нашого тіла. У печінці його запас максимальний. У процесі метаболізму в печінці він необхідний для боротьби з активними реакційними радикалами. Недостатній редокс потенціалу – іде накопичення пошкоджень у клітині. І коли редокс падає нижче порогового – це молекулярний сигнал апоптозу – наказ клітині йти в апоптоз=програмовану смерть. Така клітина «потенційно «зламана» за своїми молекулярними протоколами (у значних обсягах це цироз). Якщо на фоні прийому панадолу вживати токсичні ліки, алкоголь, тоді це вирок печінці. Наркомани, шукаючи дозу опіату при абстиненції в комбінованих із панадолом таблетках, де опіату мізерно мало, приймають токсичну дозу анальгетика в сумі, щоб «догнатися» до рівня «макового відчуття», та отримують удар по печінці і закінчують свій життєвий марафон у токсичних центрах. Навіть якщо прийняти субтоксичну дозу панадолу в комплексі з кофеїном чи опіатом (не більше 2–3 г ацетамінофену), але підсилити алкоголем, знову «відкривається широкий шлях» у палату токсикології і пошук допомоги гепатологів. З 2009 р. в США заборонили комбінації панадолу з опіатами й кофеїном.
З наведених фактів зрозуміло, що панадол можна приймати лише помірно-зважено, як підсилювач анальгетиків, краще ЦОГ2-селективних. Можна підсилити ним дію анальгетика, якщо треба збивати високу температуру (коли доза NSAIDs не дає достатнього ефекту), і панадол дійсно підсилить, температура впаде ще на один градус. «Пересидіти» лише виключно на тайленолі весь гострий період високих температур SARS2/Covid-19 – теоретично не верхівка раціоналізму й не абсолютно безпечно.
У 2004 р. у Великобританії панадол почали компонувати в таблетки із «захистом» від його ж токсичності (brand-name Paradote) – комбінація з antidote (methionine) – амінокислота з SH групою. Але патент на той «Парадот» досі триває і у світі він не досяжний. Токсичність панадолу можна дещо пом’якшувати АЦЦ – ацетилцистеїном. Але це все лише дещо пом’якшує токсичний удар.
Не будемо заглиблювати нефахівців у деталі біохімії метаболізму панадолу, але для хіміківце буде цікаво. Тому стисло. Десь 75 % сполуки N-ацетил ацетамінофену метаболізується двома безпечними шляхами. Перше: грубо близько 50 % панадолу кон’югується з глюкуроновою кислотою по гідроксилу фенолу (чимало ліків із гідроксилами так інактивуються та виводяться через нирки). Друге: близько 25 % сульфатується (теж по фенольній гідроксильній групі) і виводиться нирками та жовчу. Але – токсичність! – третій шлях – десь 25–30 % окислюється цитохромами – відбувається «аміногідроксилювання», і ацетамінофенол ізомерізується в NAPQI=NAPBQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine). Тобто втрата одного атома водню конвертує фенольну сполуку в бензохінон – надзвичайно токсичну й реакційну структуру, яка далі або окислюється до ще більш «непристойної» в організмі людей структури – 1,4-benzoquinone, відомої також як para-quinone(її детектують у крові після отруєння бензенами). Через таку «ароматну» сполуку клітини не можуть «дихати», руйнуються і печінка, і нирки. Але лише незначна частина панадолу за нормального дозування перетворюється в парахінон. У межах безпечно рекомендованих доз без тривалого прийому NAPQI самостійно неферментативно кон’югує із SН групою глютатіону (в пара-положення біля гідроксилафенолу панадолу). Але це при навантаженні високими повторними дозами швидко вибиває фронти редокс-потенціалу в клітині. Інактивація токсичного NAPQI в кон’югат з пептидом глютатіон домінує, і бензохінону вільного не багато в печінці й організмі – аж допоки не виснажиться запас глютатіону. Коли падає концентрація одного з реагентів реакції – глютатіону, тоді швидкість кон’югації з NAPQI за законами кінетики критично спадає, і другий реагент (NAPQI) атакує хімічні групи білків та ДНК, окисляється до парахінону. Усе вирішує поріг дози й активність цитохромів у печінці. Вони у всіх дещо різні. Помірні дози ацетамінофену людина здатна витримати – ми пристосовані до такого, але ресурси захисту не безмежні.
PPS. Історія панадолу як анілідної сполуки від болю триває вже понад 130 років. Це війна німецьких хіміків з американськими. Ацетамінофен конкурував з іншими анілідами – phenacetin та ацетанілідом. Хоча панадол є лише активним метаболітом обох, ті інші значно токсичніші. Компанія «Bayer», можливо, не стала б тим, чим є сьогодні, якби не панадол. Піразолонові анальгетики – «темна доба» розвитку NSAIDs – теж були продовженням розвитку анілідів.
З огляду на наведені наукові факти панадол викликає найбільший «дисонанс когнітиву» в разі вибору препарату-анальгетика. З одного боку, від нього найбільше у світі гепатологічних ускладнень (навіть до трансплантацій печінки), але найменше гастроінтестинальних ускладнень і немає нарікань з боку серцево-судинної системи. Він найменш ефективний з усіх, але й найбільш уживаний серед анальгетиків. Він найдешевший і найбільш розкручений рекламою після ібупрофену, найдавніший відомий у світі синтетичний анальгетик (після саліцилатів), з найменшою молекулярною масою – після саліцилової кислоти. Цю сполуку синтезовано вперше в 1887 р., а на початку ХХ ст. препарат уже продавали в аптеках.
Теорія фармакобіології і клінічна практика – різні сфери. Але якщо застарілі протоколи ВОЗ стосовно архаїчних анальгетиків саме в цих нових реаліях пандемій буде оновлено на більш раціональні, це остаточно прибере дисонанс у протоколах терапії та втішить багатьох (окрім виробників дженериків панадолу). Отже, тут важко остаточно зняти всі сумніви у всіх, а ще важче воювати з інтересами виробників.