Термін «нанотехнологія» є похідним від слова «нанометр» або мілімікрон – одиниця вимірювання, що складає 1 міліардну частину метра (10^-9 м). Цей розмір є дуже важливим тому, що при таких маштабах головну роль відіграють квантово-механічні властивості електронів і фотонів, а також взаємодія атомів усередені матерії. В цьому випадку структури нанометрового розміру можуть керувати фундаментальними властивостями матеріалів, не змінюючи при цьому їх хімічні особливості. Згідно рекомендації 7-ї Міжнародної конференції по нанотехнологіям (Вісбаден, 2004 р.) визначено наступні типи наноматеріалів: нанопористі структури, наночастинки, нанотрубки та нановолокна, нанодисперсії (колоїди), наноструктуровані поверхні та плівки, нанокристали та нанокластери.

Безпосередньо наночастинка діаметром 5-100 нм складається з 10³-10⁶ атомів. Нитковидні та платівкові частинки можуть вміщувати значно більше атомів та мають навіть два лінійних розміра, але їх властивості залишаються характерними для речовини, що має нанокристалічну структуру. Співвідношення лінійних розмірів наночастинок дозволяє розглядати їх як одно-двох-або трьохмірні (відповідно 1D-, 2D- та 3D-наночастинки). Їх, як правило, називають наностуктурами.

Складовими наноматеріалів можуть бути неорганічні сполуки (метали, похідні вуглецю та інші) та органічні, в тому числі і природні (білки, жирні кислоти, нуклеїнові кислоти). Останні складають один із розділів нанотехнологій – нанобіотехнологію або біомолекулярну нанотехнологію.

Медичні доповнення нанотехнологій сприяли виникненню нового наукового напряму – наномедицини. Вона охоплює такі розділи як стеження, виправлення, конструювання та контроль над біологічними системами людини на молекулярному рівні за допомогою розроблених нанопристріїв та наноматеріалів, що дають змогу виконувати операції від діагностики і моніторінгу до знищення патогенних мікроорганізмів, відновлення пошкоджених органів, постачання необхідних речовин організму.

Такий міжгалузевий напрям медичної науки поки що існує в якості проектів, хоча більшість експертів вважають, що запропоновані методи стануть загальнодоступними уже в цьому сторіччі. Так, наприклад, Американський Національний інститут здоров’я включив наномедицину в п’ятірку найбільш пріоритетних галузей розвитку медицини майбутнього.

На третій річній конференції учасників Американської Академії наномедицини, що відбулася в 2005 р. окреслені основні напрями наномедицини: базисна, клінічна, діагностична, інженерна, експериментальна, генетична, фармакологічна та токсикологічна, етична та соціальна наномедицина. Така класифікація дещо умовна так як відповідає сучасним галузям медицини, але з приставкою нано. Публікації по проблемам наномедицини можна знайти у різних виданнях медико-біологічної, хімічної, фізичної та інженерної літератури. В останній час з’явилися і вузько-спеціалізовані видання: Nanomedicine та Nanomedicine: nanotechnology, biology and medicine.

По прогнозам американської асоціації National Science Foundation об’єм ринку товарів та послуг з використанням нанотехнологій може становити 1 трлн американських доларів в найближчі 10-15 років. Світовий ринок наноприладів буде зростати в середньому на 28 % в рік.

Біомаркери та діагностикуми

Швидка та високочутлива діагностика – запорука надійної терапії захворювань. Впровадження таких нанотехнологій, як оптико-біосенсорних, атомно-силових, нанопорових та нанопровідних дає змогу суттєво підвищити чутливість і точність діагностичних маніпуляцій та скоротити термін їх проведення. Відповідні досягнення в цій галузі наномедицини пов’язані з двома напрямами: 1) впровадження наноматеріалів (біомаркерів) в протеоміку та геноміку; 2) візуальна діагностика клітинних структур.

Концентраційна границя в разі кількісної оцінки білкових молекул в біологічному матеріалі, що існує зараз складає 10^-12, а методи радіоімуного та імуноферментного  аналіза – 10^-12-10^-15 М. Використання нанотехнологічних методів аналізу білків та їх комплексів уже у цей час дозволяє проводити вимірювання в широкому діапазоні (від 10^-3 до 10^-20 М). Перевага методу є в тому, що таке визначення стає можливим для багатокомпонентних білкових сумішей. Все це стає доступним завдяки використанню нанотехнологій в електрофоретичних та хроматографічних методах розділення. Так за допомогою наноелектрофорезу розділення складної суміші, вміщуючої 20 білків з молекулярною масою 10-100 кДа здійснюється за 15 с, на відміну від декількох годин для звичайного 2-D-електрофорезу.

Одним із способів виділення та концентрації білків із складних сумішей є їх селективне захоплювання та концентрація на поверхні нанобіорозчинів за рахунок біоспецифічної міжмолекулярної взаємодії. Це явище отримало назву біоспецифічного фішингу. Більшість біосенсорів, що відносяться до класу оптичних побудовані за таким принципом. Вони використовують ефекти поверхневого плазмоного резонансу та резонансного дзеркала. Ці прилади дозволяють на протязі декількох секунд зареєструвати створення комплексів макромолекул з високою концентраційною чутливістю (до 10^-12 М). Серійними представниками цієї групи наукових приладів є 4-канальні SPR-біосенсори BIAcore (Швеція). В найближчий час готується до впровадження багатоканальний біосенсор (SPR-FLExchip, BIAcore), що дає змогу реєструвати комплексоутворення відразу в 400 каналах. Для визначення білок-білкових взаємодій використовуються також акустичні біосенсори, принцип дії яких грунтується на ефекті зміни акустичних властивостей нанорезонаторів в умовах збільшення маси речовини на їх поверхні.

До молекулярних детекторів, що можуть аналізувати окремі молекули та їх комплекси відносять кріомас-детектори нанопроводні та нанопорові детектори. Аналіз такої молекули дає більш вагому інформацію ніж при дослідженні суміші молекул. Поодинокі молекули є локальними репортерами мікрооточення, що важливо при вивчені гетерогених систем, в яких індивідуальна молекула знаходиться в різних конформаційних станах, що пов’язано з самозборкою та ферментативною активністю. Наприклад, за допомогою хвильоводної техніки є можливість спостерігати ДНК-полімеразну активність однієї молекули.

Останнім часом створено кріомасдетектори, в яких чутливим елементом є багатокомпонентні наноструктуровані плівки розділені оксидним шаром, охолоджаним до 0,1 К°. Пристрій дає змогу реєструвати та ідентифікувати одинокі білкові молекули з молекулярними масами від 2 до 200 кДа без попереднього проведення трипсинолізу. Принцип методу ґрунтується на перетворенні кінематичної енергії молекули в теплову, що має місце на кріодетекторі.

В медичній діагностиці широке розповсюдження мають біологічні  наносенсори, що складаються з напівпровідникових нанотранзіаторів, виготовлених з нанопроволоки товщиною в декілька атомів, розташованих на тонкій платформі. На поверхню нанопроволоки наносять білки-антитіла, спроможні специфічно зв’язувати білки-антигени або віруси. Міжмолекулярна взаємодія реєструється за рахунок зміни електричної електропровідності. За допомогою такого транзистора є можливість аналізувати навіть одну вірусну частинку.

Одним з важливих напрямів нанодіагностики є рання діагностика рака. Реалізація цього проекту пов’язана із створенням наносенсорів на основі дендримерів. Їх отримують шляхом контролюємої самозборки мономерів, які визначають в подальшому властивості полімера (оптичні, магнітні або хімічні) та високу спорідненість до відповідних молекул. Таким чином розроблено метод визначення ракових клітин, що грунтується на введені в лімфоцити наносенсорів сферичної форми з спеціальним флуоресцентним покриттям. Інтенсивність флуоресценції відображає зміни, що відбуваються при імуній відповіді лімфоїдних клітин. Для посилення чутливості імунотестів використовуються кон’югати антитіл у вигляді нанокапсул із золотим покриттям.

Окрім антитіл та білків, зондами в наночипах можуть бути олігонуклеотиди, фрагменти ДНК та РНК. Пріоритет при цьому належить одноланцюговій ДНК (їх доля складає 94%). Принцип роботи такого наночипа базується на взаємодії комплементарних олігонуклеотидів досліджуваного біологічного зразка і зонда на чипі. Використання ДНК-чипів дозволяє виявити в організмі пацієнта наявність відповідної послідовності ДНК вірусів, бактерій, пухлиних клітин.

За останні роки суттєво збільшилось число досліджень по аналізу поодиноких молекул, виконаних за допомогою атомно-силових та скануючих тунельних микроскопів. Загальним для них є наявність атомно гострого інструменту – зонда, що спроможний виконувати декілька операцій. Його за допомогою трьохкоординатного пьєзоманіпулятора можна з великою точністю пересувати в безпосередній близькості від досліджуваної поверхні. Така точність, в деяких випадках, досягає тисячної долі нанометра. Гостра частина зонда взаємодіє з окремими атомами, які в свою чергу залежать від макрогеометрії поверхні.

В тунельному скануючому мікроскопі між зондом та досліджуваною поверхнею подається невелика сила (~1пА) тунельного струму. Він фіксується електронікою та запам’ятовується комп’ютером. Сканування п’єзоманіпулятором поверхні зразка дає можливість зібрати інформацію про неї від точки до точки. Потім по відповідній програмі комп’ютер будує з точок зображення поверхні. Термін «зображення» у данному випадку необхідно розуміти як умовний візуальний образ, що дає уявлення про властивості поверхні (іонометричні, електричні, хімічні, емісійні тощо) в зручній для людини формі.

Інший спосіб вивчення поверхні базується на реєстрації сили тяжіння (сили Ван-дер-Ваальса, магнітні, електростатичні) між гострою частиною зонду та невеличкою частиною поверхні. Аналіз проводиться за допомогою лазерного пучка світла. Такий вид мікроскопії називають атомно-силовим. Представлена технологія дозволяє візуалізувати білки в умовах близьких до нативних (наприклад CYP450, вбудованого в ліпідний шар). Втілення ідеї знайшло відображення в уже існуючих атомно-силових мікроскопах фірм: SOLVER (nT-MDT, Росія) та Nanoscope (Digital Instruments, США). За їх допомогою візуалізовано широкий спектр водорозчинних білків (імуноглобуліни, феритин, фосфорілаза, фосфорілпротеїнкіназа) та їх комплексів. Продемонстрована можливість виявлення не тільки бінарних, але й потрійних комплексів мембраних білків та реєстрація імунокомплексів антиген/антитіло.

Широкого розповсюдження в діагностиці набувають напівпровідникові нанокристали (2-100 нм), що мають унікальні оптичні та електричні властивості. В англомовній науковій літературі вони отримали назву Quantum dots (Qds) – квантові точки. Для медичних досліджень використовують Qds, що вміщують ядро оточене оболонкою з біосумісним покровом відповідальним за специфічну біоактивність. В цілому, Qds в медико-біологічних дослідженнях використовують в наступних випадках: 1) специфічного маркування клітин та тканин (кон’югати з антитілами); 2) Western Blot-аналізів; 3) візуалізації в дослідах in vivo. Наприклад, Qds зв’язані з антитілами «впізнають» ДНК-послідовності, що мають ракові мутації; 4) отримання фармакокінетичних параметрів біологічно активних сполук; 5) експрес-визначення активності ферментів, рецепторів та антигенів; 6) ідентифікації метастазів.

Серед біологічних наночипів, що використовуються для діагностики соматичних та інфекційних захворювань, є перші представники портативних приладів. В США функціонує наноцитометр – це карманий пристрій який швидко визначає хворобу, тестуючи одну краплю крові за допомогою картріджа. Він складається з кремнієвого чипа, усіяного штучними нанопорами. Вважають, що цей прилад необхідний людям, що страждають лейкемією, хворобами предміхурової залози або молочної залози. Він також спроможний на ранніх стадіях діагностувати ракові захворювання.

Впроваджено в медичну практику мікросенсор для аналізу вмісту глюкози та інсуліну в крові. Мініатюрний пристрій (8х5 мм) являє собою чип, що вживляється в тіло пацієнта, який і реєструє рівень цукру в крові. Це здійснюється за рахунок перетворення біохімічної реакції в електричний сигнал.

Наноматеріали також знайшли широке використання в модіфікаціях уже відомих діагностичних апаратах (ЯМР-томографів, УЗІ, сіквенис-аналізаторів ДНК тощо), що робить їх більш чутливими на інформативними.

Клінічна та профілактична наномедицина

Передбачається, що в терапії найбільш суттєві досягнення будуть мати місце в регенеративній медицині та при вирішені проблем доставки препаратів безпосередньо до місця хвороби, що дозволить збільшити їх ефективність та мінімізувати побічну дію. Розробка наноматеріалів та медичних приладів на їх основі для терапії захворювань охоплює практично всі напрями медицини (кардіологія, неврологія, ендокринологія, пульмонологія, онкологія тощо). Найбільш цікавими на наший погляд є нанопристрої, в яких передбачено перехід від окремих елементів та їх зборки до включення в один прилад сенсорної, логіко-аналітичної, пересувної та виконавчої функцій. Перший крок у цьому напрямі зроблено – створено мікро-нано-електромеханічні системи (MEMS/NEMS). Вони складаються з нанозонду (по аналогії з атомно-силовим мікроскопом), що розміщається на одному чипі разом з нанонасосом, в  результаті чого формується хімічна лабораторія (наноробот), на платівці площою 1 см². Вже існують аналізатори, що імітують функції носа та штучного язика для атестації харчових продуктів.

Міністерство оборони США фінансує створення розумного пилу (smart dust) тобто нанороботів, що можуть проникати у всі шпоринки, канали зв’язку, створювати власну мережу, збирати та передавати інформацію, проводити спеціальні операції. Пропонуються і більш гуманістичні проекти – створення мікроробота «лікаря», в якому сумістяться функції діагноста, терапевта і хірурга. Вони будуть пересуватися в кровоносній, лімфатичній чи інших системах людини. Вже створено зразки таких роботів і їх називають асемблерами або реплікаторами. Їх функціональні вузли мають розміри біля 1 мм і є надія, зменшення їх до мікронного та субмікроного рівнів. Збиратися вони будуть з наночастин загальним розміром 0,5-3 мкм (три мікрона – мінімальна величина капілярів). Нанороботи, що будуть знаходитися в тканинах можуть мати розмір від 50 до 100 мкм, а ті що будуть призначені для функціювання в бронхах можуть бути ще більшими. Вони будуть сконструйовані на базі вуглецю тому, що його похідні володіють значною міцністю та хімічною інертністю. Їх використання, порядок, термін роботи та виведення з організму будуть залежити від конкретних задач. Основними джерелами енергії живлення нанороботів буде використання глюкози або амінокислот, що локалізовані в тілі людини. Управління нанороботами буде здійснюватися акустичним шляхом або за командами комп’ютера.

Один з простих нанороботів, якого розробив в свій час Роберт Фрейтас отримав назву «респіроцита» (штучна червона кров’яна клітина). Її розмір 1 мікрон в діаметрі, виготовляється з 18 біліонів атомів вуглецю з кристалічною решіткою алмазу, що створюють сферичну оболонку механізма. Поверхня кожного респіроциту на 37% покрита 29100 молекулярними сортуючими роторами, які взмозі нагнічувати або випускати гази у внутрішній резервуар. Коли наноробот досягає альвеолярних капілярів парціальний тиск О₂ вище ніж СО₂ і бортовий комп’ютер дає команду роторам нагнічувати кисень в резервуари і випускати діоксид вуглецю. Коли пристрій визначить своє місце знаходження в тканинах з дефіцитом кисню виникне зворотня процедура. По своїй суті респіроцит – гідропневмоакумулятор, що може нагнітати у себе до 9 біліонів молекул кисню та діоксиду вуглецю. Гази зберігаються під тиском 1000 атмосфер.

Респіроцит може транспортувати в 236 разів більше кисню ніж еритроцит, заповнений гемоглобіном. Він більш ефективний завдяки виключної міцності алмазоїда, що дозволяє утримувати в пристрої високий тиск. Розраховано, якщо ввести 1 літр респіроцитів до кровотоку людини, можна буде затримати дихання на 4 години, знаходячись при цьому під водою.

Аналогічно респіроцитам прогнозується створення і інших замінників важливих клітин. До них відносяться клотоцити – штучні аналоги тромбоцитів. Вони дозволять на протязі декількох секунд припиняти кровотечу. Їх робота буде пов’язана з швидкою доставкою до місця кровотечі зв’язуючої сітки. Вона і буде затримувати кров’яні платівки, що зупиняють кровотік. Як можливий варіант розглядається проект створення клотоцитів, які спроможні будуть виконувати і зворотню задачу – очистку крові від тромбів.

Заслуговує певної уваги ще один різновид «механізованної крові» – механічних фагоцитів або мікрофагоцитів (нанофагоцитів). Вони спроможні в майбутньому виконувати різні функції в організмі – від етапу першого реагування в крові до тканиних та органих. Їх загальна ціль – знищення патогенних мікроорганізмів в організмі людини за схемою «перетрави та викинь». Розрахунки показали, що мікрофагоцит може оптимально функціонувати, маючи сфероїдальну форму, що складається з 610 біліонів точно розташованих атомів, а також 250 біліонів молекула газу або води у випадку повного заповнення резервуарів. Розміри робота – 3,4 мкм в діаметрі вздовш головної осі та 2,0 мкм вздовш перпендикулярної. Його значний об’єм (12, 1056 мкм³) дає можливість розмістити всередині наноробота два порожніх резервуара об’ємом 4 мкм³. Нанопристрій споживає 100-200 піковат енергії і при виконанні роботи може повністю «перетравити» мікробів, що знаходяться у внутрішньому резервуарі зі швидкістю 2 мкм³ за 30-секундний цикл. Для надійності роботи наноробот спроектовано з десятикратним запасом міцності по всім основним характеристикам. Маса порожнього приладу – 12,2 пікограма.

На протязі кожного циклу операції, що виконується нанороботом, патогені мікроби прилипають до його поверхні завдяки спеціальним «приєднувальним гніздам». Потім телескопічні наноманіпулятори, що виготовлені за принципом «руки робота» транспортують мікроорганізми до вхідного отвору порта з наступним переміщенням до спеціального резервуара об’ємом 2 мкм³. Після інтенсивного роздріблення бактерій органічні залишки видавлюються поршнем в «дигестальний» резервуар (2 мкм³), де вони будуть перетравлені за допомогою запрограмованих 40 спеціально створених ферментів. Така процедура може повторюваться до шести раз. Кінцевий результат перетравлення – прості складові (сахара, амінокислоти, гліцерин, жирні кислоти, вода), які викидаються в кровоносну систему пацієнта.

Незважаючи на те, що нанороботи по своїй будові та дії не відносяться до лікарських засобів, але їх кількісна оцінка (доза) та масопередача (фармакокінетика) має багато загальних рис з препаратами. Пропонується деякі прості математичні моделі, що описують кінетичні властивості відповідних “доз” пристрою, що були введені у кровоносну систему. Розраховано, що при терапевтичній дозі наноробота в 1-теработ (1012 пристроїв) є можливість усунути незначну бактеремію (0,1х106 патогених одиниць, ПО на 1 см³) від 5,4х108 ПО в кровоносній системі людини до менше 1 ПО за 460-5400 с для досягнення повного «прилипання» патогена до поверхні наноробота. При цьому необхідно врахувати, що 1-теработ (внутрішньовена доза ~12 см³) мікрофагоцитів складе концентрацію в крові пристрою в один нанокріт (0,2%) з виділенням теплової енергії біля 100-200 Вт, що складає максимальну терапевтичну дозу теплогеної дії на організм людини медичних наноприладів. Якщо напередодні введення мікрофагоцитів в кров пацієнта вона вже вміщує значну кількість запальних цитокінів то є необхідність провести первину протизапальну терапію. В рамках наномедицини це можна зробити введенням в кров пацієнта нанопристрою класа респіроцитів або їх різновидності фармацитів для виведення молекул цитокінів. Внутрішньовена терапевтична доза фармацитів 1-теработ (кожний робот має 105 молекулярних сортуючих роторів та резервуар об’ємом ~0,5 мкм³ для збереження цитокінів). Використання таких нанороботів може дати змогу знизити вміст цитокінів в крові від ~100 нг/мл до нормального рівня ~10 нг/мл, на протязі ~200 сек.

Об’єднавши структури респіроцитів, мікрофагоцитів та клотоцитів в один наноробот, було отримано, поки що експериментальний варіант – механічний протез (васкулоїд). Його створювали в рамках проекту «Роботехнічна кров» і він спроможний функціонувати в тілі людини, замінюючи складові кровоносної системи.

Існують ще більш віддалені перспективи використання нанороботів інтригуючого характеру. Припускається, що вони будуть спроможні виконувати ремонтні роботи по відновленню всіх клітин людини. Маючи повний опис будови людського тіла (індивідуума) з точністю до атома, вони зможуть повернути тіло до бажаного стану. Тільки тоді настане час коли кріоновані люди за допомогою роботів зможуть відновити пошкодження, що сталися внаслідок замороження клітин.

Особливі властивості наноматеріалів уже зараз з успіхом використовуються для вирощування штучних органів і тканин або їх відповідних частин. Звертає на себе увагу розроблена методика відновлення хрящової тканини, що має близькі до натуральної механічні та біохімічні властивості. На черзі відновлення механічних властивостей зубної емалі та інших біоматеріалів на потребу ендопротезування та імплантації. 

Фармакологічні аспекти наномедицини 

Основна ідея цього напряму – наноматеріали, як лікарські засоби нового покоління та контейнери для адресної доставки препаратів в біофазу дії (мішені). Що стосується першої частини то її розвиток пов’язується з відкриттям фулерену (С₆₀). Походження терміну «фулерен» завдячено американському архітектору Річарду Фулеру, який створив напівсферичні архітектурні конструкції, що складалися з п’яти – та шестикутників. Вважається, що молекула фулерена є органічною, а кристал створений такими молекулами (фулеріт) є зв’язуючим ланцюгом між органічною та неорганічною речовинами. Поряд із сфероїдальними вуглецевими структурами в процесі синтезу утворюються також і циліндричні структури, так звані нанотрубки та наночастинки. Більшість нанотрубок складаються з декількох графітних шарів, вкладених один в один, або «надітих» на загальну вісь.

Про високий потенціал фулеренів, нанотрубок та наночастинок з графіту для використання в біології та медицині вчені заговорили з моменту їх відкриття. Перепоною для їх вивчення була розчинність, що заважало їх введенню в організм. Для отримання водорозчинних форм в молекулу С₆₀ вводять функціональні групи (наприклад, карбоксильну). Експерименти на тваринах показали, що фулерени та їх споріднені сполуки відновлюють нормальні функції клітин після порушень, що виникають внаслідок окисних процесів. Карбоксифулерен С₆₀ в клітинах гепатоми (Нер 38) людини гальмує TGF-beta-індукований апоптоз за рахунок взаємодії речовини з активними формами кисню, що утворюється в мембранах. Введення людям цієї сполуки попереджує апоптоз, визваний ультрафіолетовим опроміненням та захищає мононуклеарні клітини периферичної крові від окисдативного стресу.

Деякі похідні фулерена спроможні проникати через гематоенцефалічний бар’єр, в зв’язку з чим можуть бути використанні при лікуванні нейродегенеративних захворювань, наприклад, хвороби Паркінсона. В експериментах на білих щурах було доведено, що адукт фулерена С₆₀ з полівінілпіролідоном не тільки попереджує загибель нейронів, але й перешкоджає порушенню довготермінованої пам’яті.

Особлива увага дослідників приділяється створенню таких модифікацій фулеренів, які мали б виражені противірусні та антибактеріальні властивості. Для належного проникнення в клітину тварини або людини віруси використовують відповідні рецептори на поверхні мембрани. Якщо здійснити конформаційні зміни мембрани або заблокувати їх, то це зробить неможливим проникнення віруса в клітину. Фулерен С₆₀ є ідеально сферичною структурою для такого механічного блокування. Його адукт з полівінілпіролідоном ефективно гальмував реплікацію вірусів грипу в експериментах на куриних ембріонах та клітинах нирок собаки. При цьому доза сполуки була значно нижче відповідного показника для ремантидину. Антивірусна активність фулерена С₆₀ також показана для цитомегавіруса та вірусів гепатита і везикулярного стоматита. За допомогою комп’ютерного моделювання та на основі ренгеноструктурного аналізу показано, що фулерен С₆₀ володіє компліментарністю до активного центру протеази ВІЛ інфекцій і при взаємодії з ним він інактивує фермент, в результаті чого реплікативний цикл віруса переривається.

Карбоксіфулерен проявляє ефективну дію проти стрептококових інфекцій та збільшує бактерицидну активність нейтрофілів. На мишах продемонстровано зменшення смертності тварин від менінгіту, що був створений введенням E. coli. Позитивно заряжені похідні фулерену гальмують також ріст Mycobacteriumtuberculosis. Вважається, що антибактеріальна дія карбоксифулерена пов’язана з його можливістю вбудовуватися в мембрани бактерій.

Наведено приклади протипухлинної дії похідних фулерену. Так С₆₀ суттєво знижує швидкість росту пухлинних клітин лінії Hela 33, а також клітин лімфоцитів людини та епідермальної саркоми Нер-2 на стадії утворення мітотичного веретена. Ліпосоми наповнені фулереном С₆₀ є активним агентом при терапії рака шийки матки.

Можливості нанотехнологій та матеріалів на їх основі розповсюджуються і на таку галузь фармацевтичної хімії як створення наночастинок (мікронізація) уже відомих в медичній практиці субстанцій. Існує безліч технологічних прийомів для такого подрібнення субстанцій. Їх результатом є отримання відповідних нанокристалів та наносуспензій. Нанокристали мають деякі переваги порівняно з іншими модифікованими формами субстанції: 1) високий (до 100%) вміст в лікарській формі; 2) передбачена швидкість розчинення, що залежить тільки від структури наноматеріалу; 3) простота та доступність виробництва. Субстанції, створені у вигляді наносуспензій з успіхом використовуються для регуляції біодоступності таких лікарських препаратів, як амфотерицин В, даназол, такролим. Така форма субстанції дозволяє регулювати дозу ліків та їх фармакокінетичний профіль.

Окрім розробки (конструювання) іноваційних лікарських засобів, з використанням різних підходів медичної хімії в області фармацевтичної хімії велике значення надається підвищенню ефективності вже відомих препаратів. Зазначене досягається за рахунок створення так званих проліків та використання допоміжних речовин в складі лікарської форми, що кардинально змінює фізико-хімічні властивості фармацевтично-активного інгредієнту (субстанції). Мається на увазі створення засобів (систем) доставки препарату в організм по призначенню. Ліки, що мають такі системи мають низку переваг в порівнянні з вихідними сполуками: 1) підвищується розчинність сполук; 2) поліпшується їх проникнення в клітини та біодоступність; 3) з’являється можливість перетинати гісто-гематичні, в тому числі і гематоенцефалічний бар’єри; 4) реагувати на особливості рН середовища.

Особливе значення в створенні систем доставки лікарських речовин належить наноматеріалам (наноносіям). На відміну від інших матеріалів, що можуть використовуватися з аналогічними цілями нанострукції володіють властивостями, притаманними тільки їм: 1. Розміри частинок та розгалужена поверхня дає змогу препарату використовувати як міжклітинний та крізьклітинний транспорт. 2. Контрольоване вивільнення субстанції з лікарською форми та ціленаправлене досягнення біофази дії. 3. Стабільність субстанції в технологічній схемі приготування лікарської форми. 4. Наведення лікарського засобу до біомішені, використовуючи, наприклад, магнітні або термічні чинники. 5. Системи дозволяють використовувати різні способи введення.

Наноносії бувають двох видів: 1. Наноутворення, що складають монолітні сферичні форми, вміщуючі субстанцію по всій масі наночастинки, або тільки на її поверхні. Вивільнення діючої речовини відбувається поступово з швидкістю, що може бути контрольованною. 2. Наноматеріали, що мають порожнисті сферичні контейнери (товщина стінки ≈10-30 нм), які наповнені рідиною з розчиненими субстанціями. Вивільнення останніх здійснюється за рахунок їх дифузії крізь стінку. Швидкість процесу контролюється конструкцією наноматеріала та способом його отримання.

Біофармацевтичні властивості наноносіїв обумовлені їх структурою. Найбільш поширеним є: ліпосоми, емульсії, полімери, керамічні, металічні, вуглецеві наноматеріали та квантові точки.

Ліпосоми (120-250 нм) – ліпідні нанокапсули, що складаються з ліпідної оболонки, у яких «хвости» жирних кислот спрямовані усередину. Деякі з них мають водне оточення, покрите бішаровою ліпідною мембраною. Амфіфільні властивості речовин, що складають бішар ліпосом роблять їх схожими до біологічних мембран. В залежності від розміру та ламелярності (кількості шарів) ліпосоми поділяються на: малі оліголамелярні, великі одношарові та багатошарові везікули. Активна сполука, якщо вона гідрофільна, може бути вміщена у водне середовище, або в ліпідний шар, якщо вона – ліпофільна. Серед нових форм ліпосом особливе місце займають так звані  ліпосоми «невидимки» («stealth» liposomes), що не взаємодіють з імуною системою, тому мають тривалий період напіввиведення.

Наночастинки на основі полімерів (20-250 нм) володіють більш значною стабільністю в біологічних рідинах, але на відміну від ліпосом можуть викликати побічну дію. Нещодавно було сконструйовано розчині у воді полімерні гібриди. Це кон’югати, що вміщують молекули полімера та білку. Вони поліпшують стабільність останнього та продовжують час його перебування в крові. Кон’югати, що вміщують полімерні частинки (хітозан) та ліки використовуються для покращення біодоступності та доставки до біомішені.

Керамічні наночастинки є носіями ліків створених на основі нанокапсул (15-30 нм), покритих діелектричними матеріалами (кремній, титан, алюміній). Вивільнення активної сполуки з них має місце після руйнування нанокапсул під дією опромінення. Наприклад, дозоване вивільнення інсуліну відбувається при нагріванні поверхні шкіри у місці введення наносфери. Недоліком таких нанокапсул є те, що вони не біодеградують в організмі та накопичуютья в різних органах та тканинах. Щодо нанокапсул покритих золотом, то їх використання обмежується діагностичними цілями. В той же час, є відомості про те, що наночастинки золота на поверхні яких знаходяться дендримери (розгалужені нанополімери 2-10 нм), використовуються не тільки для діагностики пухлин (флуоресценція), але й для знищення останніх за рахунок нагріву золота за допомогою лазера або інфрачервоного опромінення. Наноемульсії (ліпідні наночастинки) відносяться до різновиду жирових емульсій і вони використовуються для таких лікарських форм як нітрогліцерин, таксол, діазепам, амфотерицин В.

Заслуговують особливої уваги роботи по створенню так званих магнітних носіїв. Так кварцові капсули (70 нм) з феромагнітними частинками всередині, що мають вектори до пухлинних клітин накопичуються в них та активуються при дії імпульсного магнітного поля. Активація магнітних частинок може здійснюватися та іншими шляхами. Наприклад, електричними полями, рентгеновськими проміннями та світлом.

Фулерени та вуглецеві нанотрубки (0,4х100 нм) використовуються у фармацевтичних розробках як контейнери цільоспрямованої доставки лікарських засобів [28]. Створені на їх основі так звані SWNT-системи є придатними носіями ліків, білків, а також використовуються в геній терапії та лікуванні онкологічних хвороб. Значним недоліком, що стримує використання фулеренів та нанотрубок є то, що вони не деградують в живих організмах тому накопичуються, що сприяє виникненню побічної дії. 

Ризики та шкідливі наслідки використання наноматеріалів 

Медико-біологічний напрям в різних галузях нанотехнологій все більше набуває своєрідний відтінок, що бентежить не тільки науковців, але і політиків та простих людей. Сьогодні склалася ситуація, яку проходило людство. Мається на увазі суспільна думка щодо генетично модифікованих продуктів. Її противників стає все більше, незважаючі на значні успіхи та безпечні результати, що мали місце при впроваджені модифікованого інсуліну, гормону роста людини та вакцини від гепатиту В.

Один із світових експертів в нанотоксикології Понтер Обердостер сказав «У більшості випадків обіцяння наномедицини є не чим іншим як окозамилюванням». І дійсно, деякі речі мають приваблений вигляд, але їх принцип роботи виявлено тільки в організмі експериментальних тварин. Він вірить, що процеси регулювання, які добре розвинуті у різних країнах світу, стануть на заваді небезпечності нових матеріалів. Більш того, якщо дослідження токсичності наносполук проводити тільки на здорових організмах (доклінічні або клінічні дослідження) небезпечна їх дія може мати місце у людей з деякими вадами здоров’я (чутливими) і перевірка цього вимагає окремих випробувань.

Окрім очевидних потенціальних ризиків для пацієнтів мають і інші. Це перш за все утилізація відходів та забруднення довкілля при виготовленні наномедичних приладів та матеріалів.

Найбільш інформативні відомості про негативний вплив на здоров’я людини хімічних речовин можуть дати експерименти на тваринах та спостереження проведені на людях, що виникають у деяких випадках. Використання фізіологічних, біохімічних, гематологічних, патоморфологічних та деяких інших методів в дослідах на тваринах дозволяє оцінити токсичні властивості сполук і з вірогідною певністю прогнозувати ступінь безпеки на виробництві або в клінічній практиці.

Наноматеріали, що вивчаються на токсичність можуть бути умовно розділені на чотири групи: 1) ті, що знаходяться в довкіллі (продукти виробництва); 2) окремі представники, що плануються використовуватися в медичних цілях (наприклад, субстанції); 3) наноматеріали в складі лікарських форм; 4) суміш наноматеріалів.

Взагалі, люди зазнавали впливу наночасток на протязі всієї еволюції (викиди вулканів, пожежні тощо). Однако такий вплив має особливе поширення на протязі індустріальної революції. Епідеміологічні дослідження показали, що в містах наночастинки являють собою твердими частинами, що утворюються з таких джерел, як спалювання, автомобільні та промислові викиди. Типові атмосферні наночастинки мають складну будову із середнім діаметром від 100 нм. Доведено, що тільки ті частинки, що мають діаметр 2,5 нм або менше спроможні проникати глибоко у легені. В типовій атмосфері міста вміщується приблизно 107 частинок у см³ повітря, що мають діаметр 300 нм та менше. Вуглець в елементарній формі є основним компонентом цих частинок і їх розмір визначає наслідки дії на серцево-судину систему. Складається замкнуте коло. Спочатку частинки розмірами 0,1-2,5 нм отримують легкий доступ до легень, а потім до кровеносної системи і, накінець, викликають дисфункцію серцево-судиної системи.

Найбільш точні та валідовані результати були отримані в експериментальній нанотоксикології. Визначено, що з фізико-хімічних властивостей в реалізації токсичної дії наноматеріалів мають значення два показника – розмір (діаметр) частинки та загальна поверхня. Так кількість накопиченої сполуки в біологічних мішенях (клітина лінія Сасо-2) зменшується в 2,5 та 6 разів при використані наночастинок одного і того ж матеріалу відповідно в розмірах 1 μm та 10 μm на відміну від контролю (100 нм).

Фулерени (С₆₀) в концентраціях від 1 до 15 ррm викликає гибель тваринних клітин різного походження в умовах активації процесу світлом. Дія його дещо зменшувалась коли молекула була модифікована карбоксильними групами, що робило її водорозчинною. У випадку внутрішньоочеревиного введення щурам похідного поліалкілсульфоната С₆₀, його LD₅₀ становило 600 мг/кг. В інтервалі доз 100-600мг/кг зареєстрована нефротоксична дія матеріалу. Токсикокінетика розчиної форми фулерену вивчена на прикладі похідного n,n¹-біс(2-аміноетил)-біфеніл-С₆₀. Після внутрішньовеного введення сполуки в дозі 15 мг/кг її концентрація у плазмі крові щурів була 2-3-х експоненціальна. В термінальній фазі період напіввиведення становив 6,8±1,1 год. Біля 99% сполуки було зв’язано з білками плазми. Об’єм розподілу становив 2,1±0,8 л/кг, а кліренс – 0,19±0,06 л/год/кг. Сеча тварин, що отримували речовину (24 год), не вміщувала її. Дози 200-500 мг/кг тіла миші не викликало їх гибелі, але робили тварин дещо млявими.

Вуглецеві наночастинки та нанотрубки (MWCNT, SWCNT) викликають агрегацію тромбоцитів та безпосередньо стимулюють морфологічні зміни ендотеліальних клітин сосудів та пониження синтезу в них оксида азоту. Різноманітні типи SWCNT накопичуються в значній мірі в тканинах легень, що сприяє виникненню запалення та гранульом. При використанні суміші наночастинок спостерігається як синергізм їх токсичної дії так і зменшення. Прикладом такої залежності є токсичні властивості квантових точок (кадмієвих або цинкових) у суміші з меркаптопропіоновою кислотою або поліетиленгліколем на ізольованих клітинах та in vivo. Що стосується токсичності відомих препаратів, в яких при створенні відповідної форми були використані наноматеріали то вона дещо зменшувалася. Так індометацин покритий наносферами метоксиполіетиленгліколь-полі-ε-копролактоном на 15-20% зменшувало значення LD₅₀ в дослідах на мишах.

Найбільш непередбаченими і небезпечними можуть бути нанороботи так як вони поєднують в собі нові матеріали, що володіють значною токсичністю, а також їх механічну дію. Так один із головних ентузіастів нанотехнологій – директор інституту прогнозування Е. Дрекслер попереджує, що в цій галузі можна зіткнутися з дуже серьйозними проблемами, так як ніхто не може гарантувати виходу нанороботів з під контролю, що може призвести людство до фатальних наслідків. Замість лікування хворих клітин та синтезу їжі вони використають здорові організми, а можливо і все неживе для своєї потреби тобто реплікації (самовиробництва). Тоді все довкілля перетвориться в те, що Дрекслер назвав похмуро-поетично «великою сірою прірвою», тобто сірою масою некерованних нанороботів. 

Етичні та соціальні проблеми наномедицини 

Поза проблемою безпеки знаходиться питання етичного використання нанотехнологій. При їх розробці необхідно враховувати права і гідність людини, як пацієнта та суб’єкта медичних наукових досліджень, а також запобігання можливих негативних наслідків використання нанотехнологій. Вирішення цих питань можливе тільки на основі порозуміння, яке ґрунтується на повній інформації оцінки ризику, токсичності та одужування.

Д. Векерт, якого недавно призначено головним редактором нового міжнародного журналу «Nanoethics» у своїй статті пише, що обговорення етичних проблем нанотехнологій тягне за собою багато складних питань для суспільства. Наприклад, уже сьогодні за допомогою нанотехнологій генетична перевірка могла бути набагато легкою та більш доступною, але тоді проблема аборту дефектних зародків встане перед значною кількістю людей.

Інша проблема – зв’язок між медичним та немедичним використанням нанотехнологій в діагностичних, терапевтичних та профілактичних цілях. Суть питання – чи повинні використовуватися наноматеріали для зміни тіла людини, якщо з медичної точки зору вони не є необхідними.

Фактично наномедицина піднімає багато соціальних питань. Згідно з заявою групи з етики в науці та нових тезнологій Європейської комісії найбільш проблематичним є питання згоди на проведення медичних заходів. Її отримати не надто складно, якщо людина буде отримувати повну інформацію. У цьому випадку бажання пацієнта буде незалежним.

Особливої уваги заслуговують питання, що пов’язні з втручанням в розумові здібності людини, визначення кінцевого терміна життя людини (при можливості продовження її) та використання досягнень нанотехнологій у військовій справі.

В цілому, не дивлячись на величезний потенціал наномедицини та значне фінансування досліджень етичні, юридичні та соціальні проблеми знаходяться на неналежному рівні. Слушно зазначив П. Сінджер «Наука поривається вперед, етика відстає».

Таким чином, аналіз літературних даних дозволив встановити, що застосування наноматеріалів в медицині відкриває величезні можливості в діагностиці, лікування та профілактиці недуг та тяжких захворювань. Відповідно даним NanoBiotech News (http:/www.nanobiotechnews.com), починаючи з 2005 р. у світі впроваджено в медичну практику 130 лікарських засобів і систем доставки, та 125 діагностичних біомаркерів, створених на базі нанотехнологій. Якщо їх поява була непомітною у більшості випадків, то опанування складними наноприладами (наприклад, нанороботами) потребує попередньої підготовки, як відповідних регуляторних органів, так і лікарів.

Микола ГОЛОВЕНКО,
академік НАМН України, д.б.н., професор,
заслужений діяч науки та техніки України,
завідувач відділу Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України,
консультант Державного експертного центру МОЗ України